Prenos celičnih signalov s proteazami: biomedicinski izziv 21. stoletja

Proteaze so dolgo časa veljale kot encimi ki pretežno nespecifično razgrajujejo proteine. Vendar se je ta pogled v zadnjem času bistveno spremenil in tako proteaze danes veljajo za izredno pomembne signalne molekule, ki so vključene v številne življensko pomembne procese, kot homeostaza, imunski odziv, DNA replikacija, celični cikel, razmoževanje, diferenciacija in migracija celic, morfogeneza in preoblikovanje tkiv, celjenje ran, angiogeneza in apoptoza. Zaradi njihove poglavitne vloge pri kataliziranju biokemijskih procesov ki so ključnega pomena za življenje predstavljajo proteaze tudi izredno pomembno skupino tarč za farmacevtike. Z uporabo bioinformatike so odkrili, da se v genomu miši in človeka nahaja 500-600 genov, ki kodirajo za proteaze, pri čemer jih je večina ortolognih. Da bi razumeli, zakaj so proteaze tako pomembne tarče, kako jih validirati kot tarče in kako uporabiti te informacije za proizvodnjo učinkovitih zdravil, je potrebno razumeti biološke procese, pri katerih proteaze sodelujejo, način delovanja in regulacije proteaz in njihovo biokemijo vključno s strukturo in funkcijo. Bistven parameter je tudi, kako so se te lastnosti proteaz spremenile v bolezenskem stanju. Da pa bi lahko identificirali vlogo posamezne proteaze v določenem biološkem procesu in da bi razumeli prenos signalov s proteazami v normalnem in bolezenskem stanju pa je potrebno poznati fiziološke substrate proteaz ali njihove degradome. Pregled področja bo ilustriran s primeri s področja cisteinskih proteaz, ki imajo pomembno vlogo pri številnih procesih, vključno s celično razgradnjo proteinov, apoptozo in imunskim odzivom medtem ko so napake pri regulaciji delovanja teh proteaz opazili pri številnih boleznih, kot npr. pri raku, nevrodegenerativnih obolenjih, avtoimunskih boleznih, osteoartritisu in osteoporozi.